范晓虎博士，传奇生物首席科学官，联合创始人，应用免疫学与免疫细胞治疗领域领军人物
2月28日，传奇生物自主研发的BCMA靶向CAR-T疗法——西达基奥仑赛（Cilta-cel）正式获得美国FDA上市批准，用于治疗成人复发和/或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）。这是首款在美国获批上市的中国原创CAR-T药物，代表了中国创新药国际化的新高度。
从立项到在美国获批上市，从9人的团队到成为全球有超过1000名员工的细胞治疗龙头企业，传奇生物仅用了7年时间书写了中国医药史上的一个个“传奇”。
7年前，在CD19CAR-T扎堆立项之时，传奇生物为何对BCMA情有独钟？
7年间，传奇生物如何做到让这款国产CAR-T惊艳世界？
7年后，除了西达基奥仑赛，传奇生物是否还能继续推出让世界认可的创新产品？
在西达基奥仑赛获批之际，医药魔方Pro就这些问题独家专访了传奇生物首席科学官、联合创始人范晓虎博士。在这场3个小时的深度对话中，我们不仅探寻到了传奇生物制胜的密码，还感受到了传奇生物专注创新的不变初心。
范晓虎博士说：“自2017年首个CAR-T产品获批上市以来，我非常有幸见证并参与了细胞治疗时代的到来。展望未来5-10年，我相信细胞基因疗法将给包括癌症在内的多种疾病带来新的治疗和治愈机会。传奇生物作为一家始于中国、创于中国的跨国企业，我们希望能够坚守以‘创新、激情、合作’为核心的研发文化，迎着细胞基因疗法时代的浪潮，与其他各具优势的细胞基因疗法公司协力，成为新一轮医学革命的弄潮儿。”
2017年6月，在美国芝加哥举办的ASCO年会上，传奇生物“一战成名”。首次亮相的BCMACAR-T疗法LCAR-B38M治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者（n=35）客观缓解率（ORR）达100%的数据惊艳全场。
这一数据不仅是多发性骨髓瘤治疗领域的重大突破，也是CAR-T细胞疗法在白血病之外的肿瘤中展现抗癌力量的关键证据。
惊艳过后，全球制药界开始对传奇生物产生巨大的好奇。这家公司从何而来？团队有何背景？为何独辟蹊径选中BCMA进行CAR-T研发？此次访谈中，范晓虎博士详细回应了这些问题。
跨界转身，从学术界到产业界
2014年7月，范晓虎博士正式辞去加拿大阿尔伯塔大学的工作，回国加盟南京金斯瑞公司。
加盟金斯瑞之前，范晓虎博士其实已经做了一次职业转型，从肾脏移植医生“变身”应用免疫学科学家。自2001年到多伦多大学病童医院Sickkids医院做博士后研究员开始，范晓虎博士一直在围绕器官移植相关的一些免疫学问题做研究。2004年，他与合作伙伴在小儿ABO血型不合心脏移植研究方向取得世界级学术突破，以第一作者的身份在顶级期刊NatureMedicine（）杂志上发表论文，首次在人类水平揭示了新生B细胞耐受（neonataltolerance）的现象，论证了婴幼儿在移植前无需考虑ABO血型相合的理论基础。这一重要成果为克服器官移植在ABO血型配型方面的障碍做出了重要贡献，推动了器官移植领域临床指南的改变。
在聚焦器官移植领域免疫学问题的同时，范晓虎博士注意到，在应用免疫学领域，结合基因治疗的过继细胞疗法逐渐显露抗癌潜力。2006年，美国NCI的免疫细胞疗法先驱StevenRosenberg带领团队在一篇Science论文（DOI:10.1126/）中首次报道了黑色素瘤患者接受TCR-T细胞疗法治疗后肿瘤消退的突破进展，这项研究也首次证实了基因工程改造的外周血T细胞能够在晚期转移性癌症中发挥作用。
这一里程碑成果引起了他的很大兴趣。事实上，在上世纪90年代在日本广岛大学读博期间，范晓虎选择的课题就是基因治疗方向，具体研究利用腺病毒载体转导免疫抑制性细胞因子（如IL-10）来诱导免疫耐受。而到加拿大HospitalforSickChildren后，他也一直在利用慢病毒载体开展基因治疗相关的研究，是加拿大最早利用慢病毒载体作为工具进行科学研究的科学家之一。在范晓虎博士看来，TCR-T这类基因工程细胞疗法可以被认为是一种体外的基因疗法。
“从我进入学术界开始，细胞和基因治疗一直是我非常感兴趣的方向，自注意到Rosenberg团队2006年发表了首篇证实体外基因工程改造T细胞治疗癌症的成果后，我也一直在找机会想要参与抗癌细胞疗法的开发，遗憾的是，当时全球范围内，认同免疫细胞疗法能够治疗癌症的人微乎其微，因此，不管是申请科研资助，还是找医院合作，都困难重重。我在加拿大带过的一些学生，回国后想要做这类疗法的研究也面临着同样的困境。”他回忆道。
在这样的困境持续五六年之后，细胞基因治疗领域又迎来了另一突破疗法：CAR-T。2011年，宾夕法尼亚大学的博士团队在NEJM杂志上（DOI:10.1056/NEJMoa1103849）和ScienceTranslationalMedicine杂志上（DOI:10.1126/）发表论文，首次证实了靶向CD19的CAR-T细胞疗法治疗慢性淋巴性白血病患者(CLL)的显著疗效。
这种新型基因工程改造T细胞疗法克服了TCR-T细胞疗法识别肿瘤抗原依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的限制，给癌症免疫细胞疗法的发展开辟了新的道路。这一革命性的进展再次坚定了范晓虎博士进入细胞基因治疗领域做转化医学的决心。而这一次，他把目光投向了产业界。
他说：“团队成果发表不久后（2012年），制药巨头诺华就与宾夕法尼亚大学达成了一项全球合作协议，获得授权共同研究、开发与推广多项抗癌CAR-T疗法。那时，我也开始意识到，相比通过学校、医院申请资金来开展细胞基因疗法研究，可能产业界是一个相对更好的入口。而国内有非常丰富的医疗资源，也有患者资源，也有了创新的环境，所以我想如果回国，肯定施展的空间要大很多。”
2014年初，范晓虎博士在Naturejobs网站了看到金斯瑞集团一个JobPosting：抗体及蛋白工程部总监。考虑到自己在B淋巴细胞研究方面积累了大量的经验，很多方法和手段均可用在抗体药研发上，加上金斯瑞总部位于南京，自己从2007年起就担任江苏省肿瘤医院与江苏省肿瘤研究所的客座教授，有很多学生、同行友人都在这座城市，于是就与对方建立了联系，之后一拍即合。2014年7月，范晓虎博士辞职离开加拿大，回国加盟金斯瑞公司。
时任金斯瑞集团董事长兼首席执行官的章方良博士在2013-2014年连续两年参加JP摩根医疗健康大会，了解到罹患急性淋巴细胞白血病（ALL）的小女孩EmilyWhitehead接受抗CD19CAR-T治疗后获得长期完全缓解的故事。基于其药物研发经验和对肿瘤临床疗效的认知，他预感到细胞治疗很可能是未来治愈各种癌症最有希望的方法。彼时金斯瑞已经在生物药研发服务中积累了一些相关的技术，具备了良好的研发基础，2014年底章博士和范博士经过讨论，决定正式组建团队进军细胞治疗领域，成立传奇生物，开始自己的新药研发之路。
在金斯瑞的支持下，传奇生物研发团队正式创建，范晓虎博士招聘组建了8名员工的“先锋队”，开启了CAR-T疗法的研发。
独辟蹊径，选中BCMA
在组建研发团队的同时，经过对多家医院的深入调研，范晓虎博士了解到，相比已有多种有效治疗手段的白血病、淋巴瘤，多发性骨髓瘤的治疗基本以进口的小分子化疗药物为主(如来那度胺等)，几乎所有患者还不可避免地会出现耐药、复发。因此，这类疾病仍是血液肿瘤领域难啃的硬骨头，号称“不可治愈的血液肿瘤”，存在非常大的临床需求。
“当时我就想，如果我们能够开发一款CAR-T疗法，来改变多发性骨髓瘤的这一临床现状，甚至为部分患者带来治愈的奇迹，这将是非常有意义的一件事情。”范晓虎博士说道。
在选定多发性骨髓瘤这一适应症后，下一步就是寻找合适的靶点。
2015年，从事CAR-T研究开发并不罕见，毕竟2014年底的美国血液学会（ASH）年会上，CAR-T疗法已经大放异彩，Juno、Kite、诺华等公司已经名声响亮。
但当时，所有CAR-T领域的明星企业，几乎都主要围绕CD19这一靶点进行开发，2014年全球没有任何公司公开发表过靶向BCMA的CAR-T研发动向。在传奇生物立项时，为何偏偏选中BCMA这个靶点？
范晓虎博士给出的回答是：ClinicGuided,ScienceBased。
他说：“传奇生物自成立之初就倡导创新的企业文化，起初研发立项时，有人建议先‘复制’，再‘创新’，先开展CD19CAR-T的研发，但我认为，CD19CAR-T研发已经有多家公司做得非常出色了，传奇生物的研发方向应该从解决未被满足的临床需求角度出发，敢冒风险，创新开发患者亟需的新型CAR-T疗法。”
“尽管当时全球范围内没有任何团队公开表示在开展靶向BCMA的CAR-T研发，但基于真实的临床需求，以及我多年学术积累形成的认知和团队深入调研分析形成的判断，我们最终决定，从传奇成立开始，就集全力开发BCMACAR-T。现在回想起来，很感谢当时我们的勇气和执着，并没有因为没人做而不敢做。”范晓虎博士感慨道。
专注之下，创造多个“第一”
创立之初，范晓虎博士和团队过了一段“苦日子”，比如到处找地方，挤在其他部门的细胞培养间共享生物安全柜，但好在有母公司金斯瑞的后台和财务支持，范晓虎博士庆幸传奇生物至少不用像其他初创公司一样，到处路演、见投资人，为资金四下奔波，而是可以培育团队，将100%的精力都用在产品研发上。
正是得益于这份“专注”，潜心研发两年半后，传奇生物，这家来自中国的名不见经传的小公司，在2017年的ASCO年会上以全新靶点的自主研发CAR-T疗法和100%ORR一炮打响，一举赢得了全球制药届的瞩目。
回顾亮相2017年ASCO年会之前的研发历程，范晓虎博士透露了一个小故事。
接下来的几年，经过传奇生物各个团队不懈努力及合作伙伴杨森的通力合作，西达基奥仑赛在资质认定方面接连斩获了数个“第一”。
——2018年3月，获得中国首个CAR-T药物临床试验申请（IND）批件；同年5月获得美国FDA的IND批件，顺利开始Ib/II期临床试验；
——2019年2月，FDA授予孤儿药资格认定；3月，获欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）；12月，美国FDA授予突破性疗法认定；
——2020年2月，EMA授予孤儿药资格认定；同年6月，日本厚生劳动省（MHLW）授予孤儿药资格；7月，韩国食品和药品安全部（MFDS）授予孤儿药资格；8月，被国家药品监督管理局药审中心（CDE）纳入突破性治疗药物程序，成为国内首个被纳入突破性治疗药物程序的品种；12月，传奇生物合作伙伴杨森向FDA滚动提交西达基奥仑赛的生物制品许可申请（BLA），开创了国产CAR-T在FDA审评的先河；
——2021年1月，EMA授予西达基奥仑赛加速审评资格；4月，传奇生物合作伙伴杨森向EMA递交了西达基奥仑赛的上市许可申请(MAA)，成为中国首个在欧洲申报上市的CAR-T产品；5月上市申请获EMA受理，且该月FDA授予西达基奥仑赛的生物制品许可申请(BLA)优先审评资格。
这些审评审批的进展和一系列重要资质的授予反映了全球监管机构对西达基奥仑赛优异临床数据的高度认可。
就在2021年12月第63届美国血液协会（ASH）年会上，传奇生物公布了西达基奥仑赛的最新数据。
在对97名复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者进行的Ib/II期CARTITUDE-1研究的长期结果中，继续显示高达98%客观缓解率（ORR）。在21.7个月的随访后，83%的接受西达基奥仑赛治疗的患者达到了严格意义的完全缓解（sCR），高于中位数约1告的67%。而且，95%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR）及以上。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）尚未达到，2年无进展生存率（PFS）为61%（95%CI，48.5-70.4），2年总体生存率（OS）为74%（95%CI，61.9-82.7）。在61名微小残留病灶（MRD）可评估的患者中，92%的患者呈现10-5MRD阴性，6个月以上及12个月以上持续MRD阴性患者的2年无进展生存率（PFS）分别为91%（95%CI，67.1-97.8）和100%。
首款创新药上市，只是开始
随着西达基奥仑赛成功在美国上市，这款具有显著疗效优势的CAR-T疗法正式启动商业化之路。而对于传奇生物来说，这只是西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤领域开疆辟土的第一声胜利号角。
相比传统的小分子化疗药物和大分子抗体疗法，CAR-T疗法是一种全新机制的革命性抗癌策略，给患者带来了前所未有的生存机会。尽管业界和患者群体有很大的呼声，支持让患者能够更早使用到CAR-T疗法，但目前来说，目前获批上市的CAR-T产品均是作为末线治疗手段。与其他已上市的CAR-T产品一样，接下来，西达基奥仑赛临床开发的重中之重是：突破末线界限。
范晓虎博士向医药魔方Pro透露，早在2019年，传奇生物与杨森就设立了一项探索性的多队列II期临床研究CARTITUDE-2（NCT04133636），旨在评估多发性骨髓瘤（MM）患者在各种不同临床环境中输注西达基奥仑赛的安全性和有效性。
——A队列的入组标准为：MM患者先前接受过1-3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物），且根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)指南对来那度胺耐药；
——B队列的入组标准为：既往接受过一线治疗（包含一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物）后早期复发的MM患者，早期复发定义为自体干细胞移植（ASCT）治疗12月后疾病进展或者未进行ASCT的患者抗骨髓瘤治疗开始12月后疾病进展；
——C队列的入组标准为：先前接受过一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物、一种CD38抗体以及BCMA靶向疗法(不包括细胞免疫治疗)的复发难治MM患者；
——D队列的入组标准为：新诊断MM患者经过4-8个周期的初始治疗，包括诱导治疗、高剂量化疗和ASCT，伴或不伴巩固治疗；
——E队列的入组标准为：新诊断的高危MM患者，既往未治疗，且没有计划进行干细胞移植作为初始治疗；
——F队列的入组标准为：新诊断标危MM患者，进行4-8个周期初始治疗后总体疗效评价≥VGPR。
通过这些不同的队列研究，传奇生物与杨森希望探索西达基奥仑赛前线治疗（包括一线治疗）MM患者的可行性。
事实上，在2021年的ASCO年会上，传奇生物已经公布了A队列的初步研究结果。这也是西达基奥仑赛用于MM前线治疗情况的首次亮相。数据显示：中位随访5.8个月时，A队列20例接受过1到3线治疗的MM患者中，ORR为95%，其中75%获得sCR/CR（sCR=45%,CR=30%）,无患者发生疾病进展。在所有能够进行微小残留病灶（MRD）检测的4名患者中，所有患者均获得MRD阴性。值得一提的是，75%的CR及以上是截至目前MM前线治疗可见的最佳数据。安全性方面，尤其是神经毒性方面，结果更为可喜，没有出现三级以上不良反应。这些令人振奋的结果初步表明，西达基奥仑赛前线治疗MM患者安全可控，可获得较深的疗效反应。
基于这些可喜的结果，传奇生物和杨森已经设计了一项针对前线治疗，招募400例患者的全球III期临床研究CARTITUDE-4（NCT04181827），这项随机试验患者入组条件与CARTITUDE-2研究的A队列一致，计划在全球90多家医院招募400例患者，对比西达基奥仑赛和泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(PVd)或达雷木单抗+泊马度胺+地塞米松(DPd)用于复发和来那度胺难治性多发性骨髓瘤患者的效果。如果试验成功，西达基奥仑赛将有望获批用于先前接受过1-3线治疗并对来那度胺耐药的MM患者。
当然，传奇生物及杨森对西达基奥仑赛的探索并没有止步于此。CARTITUDE-2研究其他队列的早期数据也支持传奇生物决心探索西达基奥仑赛在一线治疗新确诊多发性骨髓瘤的安全性和疗效。2021年6月，传奇生物与杨森设立了一项计划招募650例患者的III期临床研究CARTITUDE-5（NCT04923893），用于对比“VRd方案（Bortezomib,LenalidomideandDexamethasone）序贯西达基奥仑赛”和“VRd方案序贯Rd方案（LenalidomideandDexamethasone）”治疗“未计划将造血干细胞移植作为初始治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者”的疗效。
范晓虎博士说：“开展这些前线研究一个最主要的动力是，希望能够最大程度增强全球多发性骨髓瘤患者对西达基奥仑赛的可及性，让他们能够享受到细胞基因治疗时代先进的创新疗法带来的好处，而这也是近两年国内外监管机构所支持的事情。如果最终确有一部分患者能够在早期接受西达基奥仑赛后5年、10年不复发，这将是我们做创新药最大的价值体现。”
传奇生物的研发之路，What’sNext?
从2015年立项，到今天获批上市，传奇生物用7年的时间书写了西达基奥仑赛的精彩故事。
那么，对于传奇生物而言，研发的下一步，路在何方？
对于这一问题，范晓虎博士的回答，虽不新鲜，但令人期待。
他说：“事实上，从2017年底开始，我们研发团队在西达基奥仑赛这款产品上的使命已经完成了大部分。也是从那时起，我们的研究力量已经主要集中在‘征服实体瘤’和‘开发通用型细胞疗法’上。这是制约CAR-T细胞疗法挽救更多患者生命的两座‘大山’。”
在实体瘤方面，很多人认为，CAR-T进展一直缓慢是不是没戏了。范晓虎博士的观点是：并不能因为CAR-T在实体瘤治疗中未能取得同血液肿瘤一样惊人的疗效（ORR90%以上）就觉得没有突破。对于晚期实体瘤患者来说，只要是相比已有治疗手段，生存期明显延长，生活质量改善，从临床的角度，都具有一定的成药性。
传奇生物目前正在积极开展实体瘤CAR-T的研发，公开的管线包括治疗胃癌和胰腺癌的疗法LB1908、治疗卵巢癌的Mesothelin(MSLN)CAR-T疗法LB2002、治疗肝癌和非小细胞肺癌LB2102和治疗小细胞肺癌的LB2101CAR-T项目。
“我们希望，在未来5-10年里，传奇生物在CAR-T攻克实体瘤方面也能做出突出贡献。”范晓虎博士说道。
除了实体瘤治疗挑战，传奇生物的另一研发重点是解决CAR-T的高价难题。目前来说，自体CAR-T疗法受限于研发生产成本等因素，国内外的获批产品的价格（国外几十万美元，国内100多万元）使很多患者无法承受。
如何降低成本？开发通用型CAR-T是业界公认的解决方案。
与以Cellectis为代表的大部分利用基因编辑技术开发通用型CAR-T疗法的公司不同，传奇生物从5年前开始，就在探索全球独有的非基因编辑通用型CAR-T技术。
“尽管近10年左右，基因编辑技术取得了长足的发展，但到目前为止，还没有任何一款基因编辑手段能100%保证没有脱靶风险。因此，我们希望能够找到一个开发通用型CAR-T疗法的新思路。当然，这并不是件容易的事情，过去5年，我们遇到了无数的困难，但到今天我们已经取得了可喜的成果。公司已经就新型通用CAR-T技术申请了一系列专利。如果未来在临床研究中，我们能够证实这种新型的通用CAR-T开发策略安全、有效，那么，传奇生物将进一步向世界证明，中国公司在CAR-T领域的创新已经处于全球领先地位，这也是我们从创立之初就追求原创创新的根本动力之一。”范晓虎博士说道。
作为全球制药届的“后起之秀”，除了产品开发，传奇生物的下一步发展战略也备受瞩目。
采访后记
“LegBiotechisanException.”——这是采访中让我印象最深刻的一句话。
这句话来自CAR-T先驱CarlJune教授。2017年，在接受《》采访时，CarlJune教授表示，中国的CAR-T研发以跟随为主，创新不足，但他又补充了一句：“传奇生物是个例外”。
传奇生物为什么能成为这个“例外”？
“ScienceBased,ClinicGuided;KeepPassion,MakeInnovation.”——这是我在采访中找到的答案。
采访结束时，感动一直萦绕心头：感动于传奇生物真正从临床需求出发，潜心技术创新的不变初心；感动于在中国CAR-T产业发展历程中各界有识之士的付出；感动于范博所说的始于中国、创于中国、服务人类的情怀。
这，就是做药本该有的样子啊：未满足的临床需求、严谨求实的科学态度、勇于开拓的创新精神、脚踏实地的研发路径……
愿未来，传奇生物能够续写新的传奇；
愿未来，能看到更多这样的中国新药研发故事；
愿未来，有更多中国BioPharma公司，能够成为患者的生命之光。
