NEJM深度综述：肝细胞性肝癌

原发性肝癌以肝细胞性肝癌（HCC）为主。在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排名第六。根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。

在美国，从2000年到2016年，肝癌的死亡率增加了43%（从7.2人/10万人上升到10.3人/10万人），而5年生存率为18%，肝癌已成为仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤。大部分的HCC发生在有基础肝脏疾病的患者当中，主要是HBV或HCV感染或酒精滥用。

普遍接种HBV疫苗和广泛应用针对HCV的直接作用抗病毒药物可能将改变HCC的病因谱。而非酒精性脂肪肝（NAFLD）、代谢综合征和肥胖患者的增加放大了肝癌的发生风险，在西方国家，NAFLD将很快成为肝癌的主要病因。

针对晚期肝癌患者的系统疗法发展迅速，在过去2年，有4种新药在3期临床试验中显示出了临床疗效。

本文将主要论述HCC的主要遗传学改变、风险因素、监测和诊断，以及循证治疗方法。

一、发病机制

慢性肝病患者存在持续性肝脏炎症、肝纤维化和肝细胞异常再生。这些异常的生理过程可导致肝硬化，并导致一系列遗传学和表观遗传学事件，最终导致异常增生结节（真正的肿瘤癌前病变）的形成。额外的分子改变能使异常增生细胞获得增殖、侵袭性和生存优势，并完成到成熟HCC的转变（图1）。HCC也可发生于不存在肝硬化或明显炎症的慢性肝病患者（如HBV感染患者）。

图1HCC的主要遗传学改变及分子分型

图中描述了人HCC发生过程中关键的分子和组织学改变，以及HCC两个分子亚型的主要遗传和临床特征。*表示高水平的DNA扩增。在非增生型中，CTNNB1突变增强了免疫排斥。

二、风险因素

没有基础肝病的患者很少罹患HCC，男性的HCC发病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加HCC的发生风险。

这种风险因病因、地理区域、性别、年龄和肝损伤程度而异。

在世界范围内，HBV感染是HCC的主要病因。尽管乙肝疫苗的广泛接种降低了HCC的发病率，但仍有许多未接种疫苗的人感染HBV（2015年为2.57亿人），有罹患HCC的风险。饮食中接触黄曲霉毒素B1可导致249位TP53的特异性突变（R→S），增加HBV感染患者发生HCC的风险。在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。

全世界范围内，NAFLD相关HCC的发病率呈上升趋势。在美国，从2016年到2030年，该发病率预计将增加122%（从5510例增加到12240例）。

酒精性肝硬化是HCC的另一常见病因。

吸烟合并HIV感染也可能导致HCC的发生。抗病毒治疗在降低HCC的发生率方面是有效的，但不能根除这种风险。

与无应答的患者相比，在对干扰素治疗方案有持续病毒学应答的HCV感染患者中，HCC的风险从6.2%降低到了1.5%。据报道，使用直接作用抗病毒药物治疗的HCV感染患者发生HCC的风险也会降低。

除了肝病的病因治疗外，尚无任何药物可以降低HCC的发生率。

三、HCC的监测

癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加治疗机会，提高生存率。然而，尚无高质量的随机对照试验评估HCC监测对肝硬化患者的临床价值。不过，数学模型、低质量的临床试验（在方法学上有局限性）以及meta分析都显示了监测对患者的生存益处。

HCC监测的目标人群是肝硬化患者，且不考虑肝硬化的病因。

由于重度肝功能不全的肝硬化患者不适合接受根治性治疗，所以没有癌症监测的必要。但因肝功能障碍而等待肝移植的患者则需要进行监测，目的是确保肿瘤不会发展到按照既定标准无法进行移植的程度。

一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳为癌症监测目标。慢乙肝患者发生HCC的风险存在地区差异（非洲和亚洲地区的发生风险高于其他地区），且老年、男性、肝纤维化、病毒复制水平高、基因C型以及HCC家族史都提示着更高的HCC发生风险。

虽然无肝硬化的非酒精性肝病患者可能会发生HCC，但实际风险是未知的，且可能非常低。除非有方法可以识别出风险较高的患者，否则不建议对无肝硬化的NAFLD患者进行癌症监测。

HCC的推荐监测方法为：每6个月进行一次腹部超声检查，联合/不联合血清甲胎蛋白水平检测。结果对操作者的依赖性较高，敏感度为47%-84%，特异度＞90%。对肥胖患者，超声检测的实用性会降低。

四、HCC的诊断

在肝硬化患者中，利用影像学技术就可以诊断HCC（图2）。由于肝细胞在恶性转变期间会发生血管转变：良性病灶（如增生性结节）由门静脉系统分支供血，而恶性病灶由肝动脉分支供血。这种转变转化为一种独特的模式：对比增强CT或MRI可显示动脉后期明显强化、门静脉期或延迟期消退。该模式对结节直径＞1cm的肝硬化患者诊断HCC的敏感度为66%-82%，特异度＞90%。

图2肝硬化患者肝结节的诊断

可以根据结节的大小和影像学表现来诊断肝硬化患者是否罹患HCC。如果结节直径＜1cm且在12个月后未增大，则应考虑恢复到常规的6个月监测。美国肝病研究协会（AASLD）指南建议，对于不确定结节，可以采用影像学随访来替代活检。

五、HCC的分期

由于大多数HCC患者伴有肝脏疾病，肿瘤治疗必须权衡干预措施对肝硬化患者的潜在伤害。为了充分评估患者的预后，分期系统需要同时量化肿瘤负荷、肝功能不全的程度和体能状态。

巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）是应用最广泛的分期系统。该分期已被临床实践指南认可，是肝癌临床试验设计的公认标准。其将患者分为五个阶段，并针对每个阶段提供不同的治疗建议（图3）。

图3HCC的临床治疗流程

预计生存期描述的是一旦推荐的治疗被实施后，每个阶段的估计生存时间。仑伐替尼（lenvatinib）试验未纳入50%或以上肝占位的肿瘤患者和胆道/门静脉受侵袭患者。二线治疗的临床试验均未纳入既往使用仑伐替尼治疗的肿瘤患者。瑞戈非尼（regorafenib）纳入了既往接受索拉非尼（sorafenib）后出现副作用的患者，雷莫芦单抗（ramucirumab）试验纳入的是血清AFP水平≥400ng/mL的患者。

六、临床治疗

1.外科治疗

理想的手术切除候选人是早期（BCLC0期或A期）单发性肿瘤患者，这些患者的体能状态及肝功能良好（不论肿瘤大小），且无具有临床意义的门脉高压。对于这些患者，若接受手术治疗其5年生存率＞60%，术后死亡率3%；70%的患者在术后5年发生肿瘤复发。尚无辅助疗法能减少复发率。

肝移植可用于肿瘤负担有限但不适合切除手术的患者。除了治疗肿瘤外，肝移植还有根除肝脏疾病的优势。

米兰肝移植标准（即，单个结节，直径≤5cm；或最多3个结节，直径均≤3cm）是HCC患者肝移植的基准。肿瘤侵袭大血管或肝外扩散是肝移植的禁忌证，因为其很高的肿瘤复发风险。符合米兰标准的HCC患者行肝移植后，5年生存率为60%-80%，10年生存率为50%，移植后肿瘤的复发率低于15%。对于不符合米兰标准的肿瘤患者，肝移植的疗效更差。

当患者在等候名单上时实施新辅助治疗，通常是消融治疗或经动脉治疗，是减少中位等待时间超过6个月时因肿瘤进展而放弃肝移植的有效方法。

2.消融治疗

建议BCLC0期或不适合手术治疗的肿瘤患者行肿瘤消融治疗。主要方法是影像引导下经皮射频消融术，通过升高肿瘤内温度导致肿瘤坏死。与切除相比，消融治疗并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制较差。

对于一些直径小于2cm且在肝实质内位置良好的孤立性肿瘤，射频消融与切除均可作为一线治疗手段。

其他消融方法包括微波消融（microwaveablation）、冷冻消融（cryoablation）和无水乙醇注射（ethanolinjection）。外照射放疗（EBRT）是安全的，但需要随机对照试验来确定其疗效。

3.经动脉疗法

中期肿瘤（BCLCB期）患者应考虑经动脉疗法。主要的治疗方法是经动脉化疗栓塞（TACE），即动脉内输注一种细胞毒性药物，然后立即栓塞肿瘤的供血血管。邻近的非肿瘤肝组织通常不受TACE的影响，因为与肿瘤不同，前者的血液供应主要来自门静脉。失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。

选择性内放疗（SIRT）是另一种经动脉途径治疗BCLCB期肿瘤的方法。这种疗法是基于经动脉输注含有放射性同位素钇-90的微球。没有随机的3期临床试验比较TACE和SIRT在改善患者生存率方面的差异，但大量的队列和回顾性研究表明，SIRT是一种安全的治疗方法

4.系统性疗法

对于晚期（BCLCC期）或经动脉疗法治疗期间发生进展的中期（BCLCB期）HCC患者，建议采用系统性疗法。索拉非尼（sorafenib）是首个获得FDA批准用于HCC的全身性药物，且是标准的一线治疗药物。其安全性及疗效在亚太地区患者中得到了验证了。

图4显示了3期试验中被用于治疗晚期HCC患者的系统性疗法，对HCC有治疗效果的全身性药物包括：（1）一线药物：索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）；（2）二线药物：瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）、雷莫芦单抗（ramucirumab）。