■典型病例
3岁半男孩，主诉间断咳嗽5天、气促2天入院。接诊后查体见精神较弱，呼吸30～35次/分，可见胸骨上凹;右肺叩诊浊音，右侧呼吸音减低;双侧眼睑及颜面肿胀，颈静脉充盈;浅表淋巴结、肝脾无肿大。行胸部影像学检查发现前中纵隔巨大软组织占位，气管受压移向左后侧，伴右侧胸腔积液。心脏超声见少量心包积液。血常规及骨髓正常，未见幼稚细胞。乳酸脱氢酶(LDH)625IU/L。
经完善检查，患儿确诊为“前T淋巴母细胞淋巴瘤”，这是淋巴瘤的一种病理类型。那么，下一步应采取什么治疗措施?其治疗方案的选择和用药需要考虑哪些因素?与成人治疗又有哪些差异呢?下面笔者将就以上问题向大家介绍儿童淋巴瘤的诊治。
概述
流行病学现状儿童淋巴瘤是一组高度恶性、高侵袭性淋巴瘤，其发病率在儿童及青少年的恶性肿瘤中仅次于白血病和脑肿瘤居第3位，约占儿童时期恶性肿瘤的14%~15%。按发病率估计，我国每年新发儿童淋巴瘤病例约6000~8000例，有统计显示儿童淋巴瘤的发病率有逐年上升的趋势。
分类及特点淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大部分，其中约80%为NHL，20%为HL。每部分又有不同的亚型。
儿童淋巴瘤有以下特点。①发病有明显的性别差异，男女比例平均为3：1~5：1;②儿童NHL中弥漫性、高侵袭性者占绝大多数，其中伯基特(Burkitt)淋巴瘤在儿童较多见且多为散发型;③儿童淋巴瘤在血液系统肿瘤中所占的比例低于成人;④儿童结外淋巴瘤多于成人;⑤儿童淋巴瘤的疗效明显好于成人。
我国儿童淋巴瘤发病与国外的不同之处有：①T细胞淋巴瘤明显多于西方国家，其中淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)比例最高;外周T细胞淋巴瘤及EB病毒相关淋巴瘤的比例多于西方国家;②HL所占比例较低，约15%~20%，而西方国家HL占40%;③发病年龄偏小且无明显高峰。
预后儿童淋巴瘤恶性程度高，临床进展快，误诊率高，但近年来其疗效有明显提高，仅通过化疗儿童B细胞NHL的5年无事件生存(EFS)率已超过90%，LBL的5年EFS率也在80%以上。对儿童而言，治疗的目标不仅是治愈肿瘤，还包括无晚期并发症及最佳的生活质量。
病因及发病机制
淋巴瘤的病因及发病机理目前未完全明确，可能与机体免疫功能异常相关。因此，病毒感染、原发或继发的免疫缺陷病常与本病密切相关。
病毒EB病毒感染与Burkitt淋巴瘤的发生有关早已被证实;近年来的研究显示，EB病毒感染还与外周T细胞淋巴瘤有关。
免疫因素免疫缺陷病[如维斯科特?奥德里奇(Wiskott-Aldrich)综合征、X-连锁淋巴组织细胞增生综合征等]和获得性免疫缺陷病[如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、器官移植须长期服用免疫抑制剂等]患者的淋巴瘤发生率明显高于一般人群，且原发部位多位于结外组织;原发及获得性免疫缺陷伴EB病毒感染的患者淋巴瘤发生率更高。
染色体及基因异常NHL的发病与某些染色体以及基因的异常密切相关。
临床分期
儿童HL采用安娜堡(AnnArbor)分期;由于儿童NHL多为结外组织侵犯，因此AnnArbor分期不适用，目前临床上最广泛使用的儿童NHL分期系统是沃尔纳(Wollner)与圣裘德()分期。
表1AnnArbor分期系统
表2分期系统
HL的临床表现及诊治
儿童HL的病理学分型、分期与成人相同，但其临床表现及治疗与之有所差别。HL患者男性居多，好发于10岁以下儿童，较多见于教育程度或社会经济地位较低的患者。儿童HL疗效好，但远期合并症是目前治疗的最大难题。
临床表现慢性、进行性、无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大是该病最常见的表现。典型的淋巴结表现为橡皮样，质硬而无触痛。随着疾病进展，肿大的淋巴结融合成巨大肿块。HL早期病情进展缓慢，病变常沿淋巴结引流方向扩散，而非NHL样跳跃式扩散。
结外受侵为首发症状者较少见，可出现相应的局部症状和压迫症状。
B症状包括发热、盗汗、体重减轻，初诊时约30%患儿存在。
实验室及影像学检查病理活检是确诊的主要依据，但儿童淋巴结反应性肿大更为常见，故须在多个疗程抗感染治疗无效后，再行淋巴结活检。活检应选择受炎症干扰较小的部位，完整切除肿大、丰满、质韧的浅表淋巴结，以便观察淋巴结结构。
约3%HL病例骨髓涂片可找到RS细胞，而骨髓穿刺活检发现RS细胞的阳性率高于涂片。
血沉、β2-微球蛋白、血清乳酸脱氢酶(LDH)是临床常用的预后指标。血沉在活动期常增快，缓解期恢复正常;β2-微球蛋白和LDH持续升高提示预后不良;白介素-2受体水平与疾病的严重程度相关。
目前国内外研究普遍认为正电子发射体层摄影(PET)/CT对判断肿瘤恶性程度和病变活动的特异性高。建议患者在化疗前、化疗2~3个疗程后及化疗结束2个月后检查，有助于指导下一步治疗和发现残留病灶。
治疗儿童HL的治疗要考虑宿主因素和肿瘤相关因素。
①宿主因素：年龄、性别最为常见。年幼者放疗后易致肌肉骨骼和软组织畸形;纵隔放疗和蒽环类抗生素治疗后心血管功能障碍的危险明显增加;烷化剂化疗后，男孩较女孩更易发生性腺功能障碍。
②肿瘤相关因素：初诊肿瘤相关危险因素包括B症状、分期、受累结区的数量、淋巴结巨大瘤块以及邻近组织的结外扩散。
评估上述危险因素并分组，分为低危、中危和高危组。分别给予不同强度的化疗，疗效比较好的方案包括COPP/ABV(长春新碱+甲基苄肼+泼尼松+多柔比星+博来霉素+长春花碱)、ABVE-PC(多柔比星+博来霉素+长春新碱+依托泊苷+泼尼松+环磷酰胺)等。高、中危组化疗结束后可应用低剂量(15.0Gy~25.5Gy)受累野放疗。
高剂量化放疗联合造血干细胞移植(SCT)已成为治疗耐药或复发HL患者的标准方法。SCT包括自体造血干细胞移植(Auto-SCT)及异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)。
免疫治疗尤其是各种单抗提高了肿瘤治愈率。RS细胞表面特异性表达抗原如CD15或CD30能作为免疫治疗的靶抗原。
NHL的临床表现及诊治
儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)占儿童淋巴瘤的80%左右，绝大多数属于高侵袭性、高度恶性的淋巴瘤。病理类型也较简单，主要包括淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)(占35%~40%)、伯基特(Burkitt)淋巴瘤(占30%~35%)、间变大细胞淋巴瘤(约占12%~15%)、弥漫大B细胞淋巴瘤(约占8%~10%)和外周T/NK细胞淋巴瘤等少见淋巴瘤(总体约占3%~5%)。
淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(ALL/LBL)是一种起源于淋巴母细胞的高度侵袭性淋巴瘤，在儿童NHL中约占30%~40%。根据免疫表型，ALL/LBL可分为前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)(约80%)和前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)。
临床表现①T-ALL/LBL中位发病年龄12岁;男女比例为2.5：1~3：1。T-LBL典型表现为前纵隔肿物和(或)颈部、锁骨上淋巴结肿大;伴胸膜侵犯可合并胸腔积液;纵隔肿物压迫食管可引起吞咽困难;压迫上腔静脉可致静脉回流受阻、颈面部和上肢水肿，即“上腔静脉综合征”;可侵犯心包，导致恶性心包积液和心包填塞。进展迅速，具有向中枢神经系统、性腺和骨髓侵犯的趋势，最终发展为白血病。90%以上病例就诊时已处于临床Ⅲ、Ⅳ期。
②B-ALL/LBL发病年龄较小，中位年龄小于6岁。淋巴结肿大为常见表现，易发生皮肤、软组织(尤其是头面部)、骨等结外受累，表现为皮肤多发性结节、骨内孤立性肿块，影像学检查示溶骨性或硬化性病变;很少出现纵隔包块，发生率仅为4%~5%。临床侵袭性较T细胞型稍弱。
治疗①常规化疗：BFM-90及BFM-95方案是目前疗效最好的方案，包括诱导缓解、巩固治疗、再诱导和维持治疗，去除了局部放疗。其中Ⅰ、Ⅱ期患者无再诱导治疗，Ⅲ、Ⅳ期患者于再诱导治疗后予预防性颅脑放疗(12Gy)，均维持治疗至24个月，5年无事件生存(EFS)率达90%。但各大研究中心正在尝试减少颅脑放疗以减轻远期毒副作用。
②造血干细胞移植(SCT)：由于LBL具有复发的高风险，且复发后预后极差，尤其伴有巨大瘤灶的T-LBL及有预后不良基因如BCR/ABL和MLL等患者，疾病复发后往往迅速进展，对补救化疗反应率很低，故多组研究于化疗首次缓解(CR1)后应用自体造血干细胞移植(Auto-SCT)或异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)，5年无疾病生存(DFS)率可达67%±8%。
③新的细胞毒药物：T细胞特异性药物奈拉宾(nelarabine)被指定主要用于至少两种治疗方案无效或治疗后复发的T-ALL/LBL，约23%的儿童可获得完全缓解，缓解的时间通常足够进行干细胞移植。T细胞特异性抗体如抗CD3、抗CD52等靶向治疗仍在探索中。
间变大细胞淋巴瘤
间变大细胞淋巴瘤(ALCL)约占10%~15%，变异的大细胞表达CD30，存在白介素(IL)-2受体和人类白细胞DR抗原(HLA-DR)等标志。
临床表现ALCL诊断时年龄范围在8个月~18岁，平均年龄10岁。男孩发病比例较高，占56%~70%。确诊前可以有一个缓慢进展的临床过程，包括淋巴结肿大或较长时间的发热。淋巴结肿大有时可自行缓解。由于有反复发热病史，往往容易误诊为感染性疾病，是临床误诊率最高的淋巴瘤。
淋巴结肿大出现于88%~97%的患者，外周淋巴结最常受累，其次是腹膜后淋巴结和纵隔肿物。淋巴结播散的方式既可为连续，也可不连续。超过半数患者有发热、盗汗等B症状。易出现包括皮肤、骨、软组织在内的结外侵犯，约占60%。皮肤损害可为单个或多个皮肤/皮下结节及大的溃疡灶，或多发弥漫的丘疹样红黄色皮损。原发于皮肤的ALCL以局限性皮肤损害为主，在儿童非常罕见，间变性淋巴瘤激酶(ALK)多阴性，进展缓慢，可自发消退，有些甚至根本不需要治疗。因此鉴别原发性皮肤ALCL和系统性ALCL非常重要。有少数中性粒细胞丰富的ALCL可在骨、皮肤和软组织中有类似炎性脓肿的表现。骨侵犯的表现多种多样，仅5%的患者病灶局限于骨。14%~26%的肺部病变伴有恶性渗出。
值得一提的是，本类型淋巴瘤往往伴有高细胞因子血症，可检测到IL-6、IL-9、IL-4、γ干扰素及粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)增高。
治疗方案差异较大。①一线治疗方案：各中心治疗方案各不相同，目前疗效较好的方案包括BFM-99及法国HM-89/91方案，除6~8个强化疗疗程外，还给予长春花碱维持治疗，疗程6个月~2年。患者生存率大大提高，5年总生存(OS)率大于90%，EFS率也接近80%。
②复发治疗：大部分ALCL复发患者对解救治疗反应良好;在应用包括大剂量阿糖胞苷、依托泊苷、长春地辛、地塞米松和鞘内注射在内的联合化疗后都能获得二次缓解，与一线治疗基本相同。有文献报告，应用长春花碱单药可使患者达到再次缓解。通过Auto/Allo-SCT均有长期持续二次缓解的报道，但自体骨髓移植(ABMT)治疗儿童ALCL复发的作用尚不明确。
成熟B细胞淋巴瘤
B细胞淋巴瘤是儿童NHL中最常见的一组，约占35%~40%，各亚型发生率与年龄、环境以及生活因素存在相关性。主要包括Burkitt淋巴瘤(BL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及滤泡细胞淋巴瘤(FL)，其中BL为儿童成熟B细胞淋巴瘤中最常见的病理类型，约占70%~80%。
临床表现BL临床凶险，进展快，极易扩散。分为流行区的地方型和非流行区的散发型。地方型主要见于非洲等EB病毒流行地区，98%的病例与病毒感染有关，此处不作赘述;散发型主要见于美国、欧洲及我国等非病毒流行区，肿瘤多好发于腹部，表现为腹腔淋巴结肿大或腹部肿物，出现腹痛、腹水、腹膜炎、复发性肠套叠或肠穿孔、肠出血、阑尾炎等急腹症表现。女孩通常存在卵巢的受累。BL易扩散到肝、脾、肾、骨髓及中枢神经系统，颌面部及鼻咽腔、扁桃体也是本型常侵犯的部位，表现为鼻堵、呼吸困难和复发性扁桃体炎。胸部及纵隔受累非常少见。
DLBCL中的原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)患者，纵隔受累是其临床特点，但绝大多数患者有1个或多个结外受累，最常见的是肺、肾、肝、卵巢、肾上腺、胰腺。所有B细胞淋巴瘤都可表现为胸膜受累，浆液性渗出，但多无肺实质受累(除PMBL)。骨髓以及中枢神经系统受累很少见。
治疗联合化疗是目前主要的有效治疗手段，近年采用高剂量、短疗程的化疗方案，5年EFS率达90%左右。
①外科手术：不主张进行清扫性手术治疗。手术主要用于诊断取材，对部分有巨大肿瘤患者进行手术切除，可以减少肿瘤负荷。
②放疗：放疗在儿童B细胞淋巴瘤的治疗作用有限，除特殊部位(如鼻咽部等)外，一般不做放疗。
③中枢神经系统疾病是引起本病死亡的主要原因，目前的治疗方案中多包含有预防性用药，例如大剂量甲氨蝶呤(MTX)及鞘内注射对中枢神经系统疾病的预防非常重要。颅脑放疗较鞘内注射MTX和(或)阿糖胞苷(伴额外神经毒性)的远期毒性大，多数治疗中心不再用放疗预防中枢神经系统疾病。若已经发生中枢神经系统受累者往往预后较差，北京儿童医院近年的治疗结果显示，不用颅脑放疗，仅应用包括超大剂量MTX(8g/m2)在内的强烈化疗就可使中枢神经系统受累患者达到持续完全缓解。
④化疗：主张短疗程、强化疗，化疗效果好于其他类型NHL。最常用的是CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松);疗效最好的为欧洲LMB协作组和法国BFM协作组的方案，其中LMB-89方案5年EFS率为79%~96%。北京儿童医院应用改良的LMB-89方案治疗BL及DLBCL共190例，取得了不错的疗效，两种分层治疗方案的5年EFS率分别达到84%和89%。
⑤高危及复发患者的治疗：强烈化疗后复发的患者预后极差，再缓解的机会仅10%~20%。可应用二线化疗药物如依托泊苷、铂类等;此外，可考虑生物治疗如CD20抗体(利妥昔单抗)治疗及SCT。目前常用方案为R-ICE(利妥昔单抗+异环磷酰胺+依托泊苷+卡铂)、R-EPOCH(利妥昔单抗+多柔比星+长春新碱+依托泊苷)方案。
