罕见且易误诊！这5项指标有助于鉴别PNH

*仅供医学专业人士阅读参考

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）罕见且易误诊，本文将简要分析如何在临床上合理鉴别和治疗PNH。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的后天获得的克隆性造血干细胞（HSC）疾病，具有起病急骤、病情反复的特点，患者往往存活期短暂，生存质量差[1]。我国PNH患者多以贫血、出血、血红蛋白尿为首发症状，呈现北方多于南方、男性多于女性的病例分布特点[1]。PNH的确切发病率目前尚无确切统计，我国《罕见病诊疗指南（2019版）》报道的发病率仅有1/10万人[2]，而正由于发病率低，PNH易被忽视，常常漏诊、误诊[3]。

5项指标，帮助临床医生鉴别PNH倾向！

PNH的诊断标准为：酸化血清溶液试验（Ham试验）、流式细胞术、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿隐血或尿含铁血黄素试验（Rous试验）等多项试验中2项以上阳性或1项2次以上阳性（+溶血证据/血红蛋白尿+排除其他溶血）[4]。PNH临床表现缺乏特异性，与自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、遗传性球形红细胞增多症（HS）均为典型的溶血性疾病[4,5]。从临床诊疗路径的角度分析，更好地提炼溶血特征有助于为实验室诊断明确方向，并且为鉴别诊断提供依据[5]。

《中华血液学》杂志2018年发表的一项研究，对比了上述3种典型溶血性疾病的特征[5]。该研究认为，综合评估网织红细胞比例（Ret%）、总胆红素（TBIL）和乳酸脱氢酶（LDH）水平、脾大及胆囊结石这5项溶血特征，能够比较清晰地鉴别出PNH、AIHA和HS这三种最常见的溶血性疾病的倾向，为下一步进行特异性实验室检查确诊提供可靠的诊断思路，具体如下：

Ret%：总体来看PNH患者Ret%［6.70%（0.14%～22.82%）]明显低于AIHA患者［14.00%（0.10%～55.95%），z＝7.101，P＜0.001］和HS患者［11.83%（0.60%～57.39%），z＝8.477，P＜0.001］。但在轻度贫血时，PNH与AIHA患者Ret%水平差异无统计学意义，AIHA患者Ret%水平低于HS患者。而中、重度贫血时，PNH患者的Ret%水平均显著低于AIHA和HS患者。

TBIL：PNH患者、AIHA患者TBIL水平均显著低于HS患者（P值均＜0.001）；HS患者TBIL超过4倍正常值上限比例（64.1%），明显高于AIHA患者（37.7%，χ2＝19.896，P＜0.001）和PNH患者（4.6%，P＜0.001）。

LDH：PNH患者LDH水平显著高于AIHA患者与HS患者（P值均＜0.001）；79.1%的PNH患者LDH水平＞1000U/L，明显高于AIHA患者（13.0%，χ2＝93.748，P＜0.001）和HS患者（0，P＜0.001）。

脾大：PNH患者出现脾肿大的概率较低，仅有43.5%，中、重度脾大者占16.0%；而98.6%的AIHA患者和100.0%的HS患者脾大（P＜0.001），中、重度脾大者分别占63.0%（P＜0.001）和90.4%（P＜0.001）。

胆囊结石：43.1%的HS患者合并胆囊结石，明显高于AIHA患者（10.5%，P＜0.001）与PNH患者（2.9%，P＜0.001）。

总结而言，PNH与其他溶血性疾病的区别点主要为：RET%更低（尤其是在中重度贫血时）、TBIL升高不明显（仅比正常值上升4.6%）、LDH水平更高（79.1%患者＞1000U/L）、脾大较另两种溶血疾病不多见（43.5%，中重度脾大为16%）、胆囊结石较少见（2.9%）。

PNH该如何治疗？抗补体生物制剂是重要突破！

我国PNH发病较其他国家更加年轻，患者中位年龄仅27岁[6]，考虑到PNH对患者生活质量的影响，应尽早规范治疗。我国《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识（2013）》认为，PNH的常规治疗手段应以保护PNH克隆、减少补体的攻击和破坏、减轻溶血为目的，进行对症支持治疗。

PNH的发病机制为磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA）基因突变导致细胞膜上锚连蛋白糖基磷脂酰肌醇（GPI）异常，从而使各种血细胞遭受补体攻击破坏，补体蛋白C5的人源化单克隆抗体的问世成为经典PNH治疗中的突破[6]。依库珠单抗（Eculizumab）是一种针对末端补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，也是临床试验研究中第一种能够抑制补体介导的PNH血管内溶血的药物。2007年，依库珠单抗获得了美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗PNH相关溶血[7]，2018年，依库珠单抗作为临床急需药物品种，其进口注册申请受到我国药品监督管理局批准。

作为靶向补体C5的单克隆抗体，依库珠单抗给PNH患者带来的获益主要有3大方面——显著提高PNH患者的存活率、预防血栓形成和抑制血管内溶血[7]。研究显示：

1.使用依库珠单抗治疗的PNH患者5年总存活率超过90%，优于历史记录的总生存率（P=0.037）[8]；

2.依库珠单抗治疗期间的血栓栓塞率（1.07次事件/100患者/年）相比治疗前（7.37次事件/100患者/年）降低了85%[9]。

3.使用依库珠单抗治疗，PNH患者的溶血反应减少了87%（P＜0.001）[10]，患者的输血需求减少了52%，血红蛋白水平有明显改善[10]。

总体而言，依库珠单抗通过抑制补体介导的血管内溶血相关的衰弱体征，降低了输血需求，改善了贫血并提高了生活质量[7]。

小结

依库珠单抗作为针对末端补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，通过特异性抗补体治疗能够显著缓解PNH的临床症状、降低血栓事件发生率，改善患者生存率和生活质量。依库珠单抗的获批给PNH患者带来了新的治疗选择，而随着单克隆抗体技术的成熟和对补体抑制剂的深入研究，PNH患者的诊疗现状也将有所改变。

参考文献：

[1]李丽燕,付蓉.阵发性睡眠性血红蛋白尿症发病机制[J].中华血液学杂志,2018,39(6):2.

[2]罕见病诊疗指南（2019版）

[3]王鸿利.阵发性睡眠性血红蛋白尿症的诊断[J].诊断学理论与实践,2014(1):3.

[4]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2013,34(3):4.