研究背景
急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)是急性髓系白血病的一种特殊亚型，以特有的染色体畸变t[(15;17)(q22;q21)]为特征。APL起病急，因常发生DIC而死亡率极高。全反式维甲酸（All-trans-retinoicacid,ATRA）和亚砷酸（Arsenictrioxide,ATO）的出现改变了APL的预后，使其成为可高度治愈的疾病。但是，ATO必须静脉给药，患者往往需要长期间断住院以完成巩固及维持治疗。复方黄黛片(RIF)是一种含砷中成药，主要有效成分为As4S4。既往的多中心临床试验证明了RIF治疗APL患者的有效性和安全性。RIF和ATRA联合实现了APL患者的口服家庭治疗。但RIF的临床应用并不广泛，且仅在国内获批使用。仍需要更多的随机对照试验结果来证明其疗效。此外，临床上长期使用的ATO/RIF用4周停4周、ATRA用2周停2周的给药方案相对复杂，对于医生和患者均十分不便。基于ATRA与砷剂毒性较小且具有协同作用，本研究我们采用了ATRA与砷剂同用同停的巩固期治疗方案。
研究目的
评估口服RIF联合ATRA治疗中低危初发APL患者是否不劣于静脉ATO联合ATRA。
研究方法
APL16是一项多中心，非劣效性，随机对照临床试验。自2016年6月起，在3个中心同时公开招募符合条件的初发APL患者。入组患者接受ATRA60mg/天（20-45mg/m2/d）联合/kg/d诱导治疗。达到血液学完全缓解后进行随机分组。达到分子生物学缓解后，进入巩固期，分别接受ATRA联合ATO或ATRA联合RIF治疗。巩固期包括至少6个周期的ATRA/ATO或ATRA/RIF联合治疗（两药联用，用2周停2周）。最后随访时间为2022年6月。本研究的主要终点为2年无事件生存率(EFS)，非劣性边界为5%，如达到非劣性标准将评价优势性。该研究已在上注册（NCT02899169）。
研究结果
截止2022年6月，本研究共招募中低危APL患者81名，其中6名患者被排除。ATRA-RIF和ATRA-ATO组患者基线特征未见显著差异。已有68名患者完成全部疗程。2名分配到ATRA-ATO组的患者未接受分配的治疗方式，巩固治疗期间全程使用ATRA和RIF。其余患者无失访和中途退组。根据意向性治疗原则，75例患者均纳入最终分析。整个队列的中位随访时间为24个月（95%CI：18.1-29.8），截止统计时，75名患者均已达到血液学缓解。ATRA-ATO组患者达到HCR的中位时间为28天，ATRA-RIF组为29天（P=.779）。两组均无患者复发或死亡。目前两治疗组的2年DFS和2年EFS均为100%。诱导治疗期间，有9名患者（12%）发生了分化综合征，经小剂量激素治疗后均好转。诱导治疗期间两组不良反应发生率相当。巩固治疗期间，ATRA-ATO组患者低纤维蛋白原血症的发生率显著高于ATRA-RIF组（23.5%%,P=.032），其他不良反应发生率在两组间均无显著差异。
研究结论
APL研究的中期结果表明，ATRA联合RIF治疗中低危APL不劣于ATRA联合ATO。不良反应方面，ATRA-RIF治疗在凝血方面更有优势，其他不良反应发生率无明显差异。本研究中两组均无复发患者，可能与巩固期ATRA与砷剂同用同停，加强了协同清除白血病干细胞的作用有关。RIF联合ATRA为中低危APL提供了简便且安全的新治疗策略。
点评
急性早幼粒细胞白血病是急性髓系白血病中预后良好的亚型。随着砷剂联合ATRA为基础的治疗方案不断优化，双诱导无化疗方案已经成为指南推荐的中低危APL患者首选治疗。既往的临床试验中，中低危患者总体生存率接近100%。因此，进一步简化治疗方案，减少治疗相关不良反应，缩短住院时间成为新的探索目标。
本研究的治疗方案全程无化疗，通过更积极使用羟基脲来降低高白细胞瘀滞的风险（WBC4×109/L时使用）。同时，巩固期ATRA与砷剂均同时给药，不仅缩短疗程，且可能加强二者对白血病干细胞的协同清除作用。本研究中，口服砷剂治疗的不良反应均轻微可耐受，RIF联合ATRA的方案有利于中低危APL家庭治疗的推广，减轻疾病负担，减少住院率和住院时长。本研究仍在进行中。
王怀宇
主任医师、教授、博士生导师
血液内科副主任
中华抗癌协会陕西省分会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会陕西省血液学分会青年委员会副主任委员
陕西省医学会临床免疫学分会委员
研究方向：急性髓系白血病的治疗
