张利玲教授：外周T细胞淋巴瘤靶向治疗新进展与实践分享

前言

2021年12月10-11日，由海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专委会主办的“2021海峡两岸血液病学术会议”以线上形式举办，本次会议围绕血液病学领域研究的“新进展、新理论、新技术”，从基础到临床、从前沿到实践的最新成果和经验，力争全面提高基层医务工作者对血液病学及相关疾病的认识、筛查、诊治水平。

会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心张利玲教授以“外周T细胞淋巴瘤靶向治疗新进展与实践分享”为题进行了报告，分别在“外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗现状”、“初治方案优化”、“复发难治方案探索”三个方面进行深入探讨。本文将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

PTCL治疗现状

1.CHOP方案仍是PTCL最常见的治疗方案

目前临床上针对PTCL最常见的治疗方案仍然是以CHOP、CHOP-like的化学治疗为主。在亚洲国家，CHOP、CHOEP仍是治疗PTCL患者比较常用的方案，NK/T细胞淋巴瘤患者以含门冬酰胺酶的化疗方案为主。

2.既往CHOP方案一线治疗预后较差，需探索新的治疗方案

张教授表示，PTCL患者预后差，因发病率较低和异质性较强使得治疗进展相对缓慢，目前大部分PTCL患者仍接受CHOP或CHOP-like的治疗方案，其完全缓解（CR）率较低，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较差。除IPI评分较低的ALK+ALCL外，其他患者5年OS率不足50%，IPI评分＞2的患者预后更差。患者复发和难治的比例相对比较高，未来的远期生存率较低。对于接受强化方案CHOEP和造血干细胞移植的患者，其5年的OS率虽有改善，但仍未超过50%，并且伴有早期的治疗失败和治疗相关的副作用以及死亡等等问题。

处置方案优化

1.2021指南新推荐：CHOP或CHOP-like联合新药

2021NCCN指南和2021CSCO指南在一线治疗的优化中提出，PTCL患者治疗仍在CHOP、CHOP-like方案的基础上，联合新药使用，例如CD30单抗维布妥昔单抗（BV）、HDACi抑制剂罗米地辛、抗代谢药物普拉曲沙、免疫调节剂来那度胺等。在今年发布的2021NCCN指南和2021CSCO指南中均指出，对于ALK+或ALK-间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），或是其他类型中CD30+的患者，均推荐BV+CHP，其余患者仍首选CHOEP或CHOP-like方案。

2021EHA会议中，ECHELON-2研究的5年随访结果对此次指南更新提供数据支持。研究中，BV+CHP治疗组患者中位PFS长达62.26个月，远高于CHOP治疗组的23.4个月。部分患者在治疗进展后再次接受BV治疗，无论前期是否接受了BV治疗，在进展后再次接受BV治疗，都能得到一个不错的疗效。尤其是既往已经接受过BV治疗的患者，再次接受BV治疗仍有59%的患者出现反应。虽然有超过一半的患者出现周围神经病变的副反应，但＞70%的患者最终得到缓解或改善，其安全性是可控的。

另一项来自LYSE的大样本研究的结论指出，与CHOP相比，罗米地辛联合CHOP（Ro-CHOP）并没有改善患者的PFS和OS，反而增加了三级以上的血液学毒性的发生，导致患者接受CHOP方案治疗的完成率降低。国内的一项小样本单中心的研究得出，西达本胺联合CHOP（C-CHOP）方案能够有效延长PFS，但OS和总缓解率（ORR）无显著差异，而且西达本胺的加入增加了血液学的毒性，需要更大样本和更长时间的随访。

2.除ALCL以外的PTCL患者，推荐自体造血干细胞移植

2021年更新的指南中，对除了ALCL以外的其他亚型，推荐自体造血干细胞移植。一项荷兰的回顾性研究显示，接受自体干细胞移植患者的5年OS明显优于接受异基因造血干细胞移植的患者。经过一线诱导后，无论自体或异基因移植，CR率都有明显提升，但无病生存（EFS）、PFS和OS都没有明显差异。所以对于年轻需要移植的患者，仍以自体造血干细胞移植作为优选方案，异基因移植可作为自体移植复发后的一项可选的治疗方案。

复发难治方案探索

1.新型靶向药物取得良好疗效，为R/RPTCL患者提供更多治疗选择

PTCL患者一旦复发难治，其OS较差，复发后中位OS仅5.8个月，3年OS率≤30%。对于进入后线治疗的患者，2021年NCCN指南中提到，除化疗之外，推荐使用一些新的靶向治疗药物，如HDACi抑制剂罗米地辛等，今年新增了针对ALK+ALCL的克唑替尼、新型靶点药物如阿仑单抗。

目前已有大量新型靶向药物用于PTCL治疗的研究。新型靶向药物单药治疗PTCL疗效较好，且副反应安全可控。

英国一项回顾性研究证明BV治疗复发/难治性ALCL患者有显著的生存获益，越早使用获益越大，且与ALK的状态和年龄没有明显关系。

关于双重SYK/JAK抑制剂Cerdulatinib单药治疗复发难治PTCL的多中心单臂Ⅱ期研究表明，ALCL和具有滤泡辅助性T细胞淋巴瘤表型的PTCL患者总体反应率高于其他亚型，达到51.9%。

法尼基转移酶抑制剂Tipifarnib单药治疗复发难治PTCL的多中心单臂Ⅱ期研究结果显示，患者ORR为39.7%，在ALCL和PTCL-cxcl12+患者的ORR分别为56.3%和40%，显示出较好疗效。

EZH1/EZH2双靶点抑制剂Valemetostat治疗R/RPTCL的首次人体试验，在剂量达到200mg时，ORR为54.5%，其中ALCL的ORR似乎比其他亚型略好。

Lacutamab作为第一个通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）减少KIR3DL2表达的药物，可用于治疗皮肤淋巴瘤。今年ICML会议中一项Lacutamab治疗进展期蕈样真菌病（MF）的Ⅱ期研究表明，Lacutamab仅对KIR3DL2+的MF有45%的皮肤应答，对于KIR3DL2-的完全没有应答，还需扩大样本量。

国内一项有关西达本胺在诱导或挽救治疗后维持治疗不适合自体造血干细胞移植的7例PTCL患者的研究中，4例患者达到PR或更好的疗效。

2.联合用药是未来研究的主要趋势

张教授提到，去甲基化药物和HDACi抑制剂联合用药会具有协同的抗T细胞淋巴瘤的作用。一项多中心II期临床研究中，阿扎胞苷+罗米地辛联合使用，有效地提高了R/RPTCL患者的疗效，尤其是具有滤泡辅助性T细胞表型的PTCL患者更明显。所以，对于R/RPTCL，不同新药的联合是未来研究的主要趋势。

总结

张教授在最后总结道，PTCL预后较差，且因发病率低和异质性较强，相关的治疗研究进展缓慢，需要不断探索新的治疗方案。BV联合化疗方案显著延长了CD30+PTCL患者的PFS和OS，改变了PTCL一线治疗的格局。R/RPTCL临床治疗方案仍在不断探索，新型靶向药物将为R/RPTCL患者提供更多治疗选择。不同亚型的PTCL预后差异较大，无论新型药物单用或联合方案均需考量疗效与安全性的平衡，精准医疗时代借助于Biomarker或者基因表型而综合制定方案或可为PTCL患者带来更多获益。