本文节选自《中国科学院院刊》2020年第12期“科技与社会”，原标题《基因编辑的技术分析与思考》
宋秀芳1,2魏雪梅1,2郑丽丽1,2赵亚娟1,2张可心3,4刘春光3,4胥伟华3,4*
1中国科学院文献情报中心
2中国科学院大学经济与管理学院图书情报与档案管理系
3中国科学院遗传与发育生物学研究所
4中国科学院种子创新研究院
随着研究的深入，基因编辑技术在基因研究、疾病防治和遗传改良等方面展示出了巨大的潜力。政府资助和基因组学应用领域的增长是推动基因组编辑市场增长的关键因素。基因组编辑与基因组工程技术的进步，以及传染病和癌症的日益高发，进一步支持了这一市场的发展。
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整体来看，北美地区占据了基因编辑市场的主导地位，美国把基因编辑在疾病治疗中的应用视作地区市场增长的主要动力。欧洲和韩国在基因编辑领域的研究也较为活跃。
美国麻省理工学院张锋也是美国博德研究所的重要骨干力量。多年来，张锋团队与美国加州大学伯克利分校杜德纳（DoudnaJA）团队之间一直有着CRISPR相关专利争夺：杜德纳团队申请了第一个CRISPR相关专利，张锋团队则通过快速通道先一步得到CRISPR在真核领域的应用专利。随着加州大学伯克利分校的相关专利在2019年4月被授权，双方的专利纷争将会持续。双方对于CRISPR/Cas9系统开发商品化产品的权利纷争，成为CRISPR技术产业化过程中的主要竞争点。
重要研发机构专利布局
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美国博德研究所专利布局分析
该研究所基因编辑相关专利171件，其中明确用于疾病治疗65项。美国博德研究所早在2010年就开始布局基因编辑的相关专利。布局重点在于Cas酶，包括Cas13酶、Cas9酶、Cpf1酶和Cas酶的通用技术，其中：Cas9酶是其长期的布局重点，Cpf1酶则是近年的布局重点。
此外，CRISPR系统是博德研究所最重视的基因编辑技术主题，总共布局了59项专利。gRNA技术也是其布局重点，共布局了23项专利申请。此外，其在前间隔序列邻近基序（PAM）、核酸检测系统、基因测序技术、计算机算法、载体、ZFN、TALEN和CRISPR的技术方面也布局了一定数量的专利。
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美国加州大学专利布局分析
该大学基因编辑相关专利159件。加州大学自2008年开始布局基因编辑相关专利，在ZFN、TALE和CRISPR技术方面有较多专利申请；自2013年以来，持续在CRISPR技术领域进行布局，共申请92项。在专利用途方面，64项用于生命健康领域，7项用于农作物领域。加州大学在Cas酶方面专利布局较多，尤其是自2018年以来，在各种Cas酶方面布局较多，其中布局量最大的是Cas9酶。此外，在gRNA和靶DNA方面专利申请量也较多。
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德国默克公司专利布局分析
该公司于2015年收购了Sigma-Aldrich公司，使其成为默克公司的子公司。经检索，共检索到德国默克公司基因编辑相关专利42件。
德国默克公司前期主要在ZFN技术方面进行专利布局，从2014年开始专利布局重点转向CRISPR领域；截至目前，其拥有11项CRIPSR技术相关专利，布局重点技术在于Cas酶、gRNA、CRISPR、ZFN和TALEN等，这显示近年来欧洲大型企业也开始注重CRISPR技术的研发，并积极参与专利布局。
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韩国生物技术公司专利布局分析
早在2010年韩国生物技术公司开始在ZFN技术领域进行专利布局，2015年开始重视在CRISPR领域的专利布局。2015—2019年，韩国共布局CRISPR技术相关专利55项，是近年来在CRISPR技术领域的专利申请大户，其CRISPR技术的布局重点在于Cas酶和gRNA。
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主要机构基因编辑相关产出情况
美国麻省理工学院的基因编辑相关专利数量最多，为207项；其相关期刊论文为337篇，列研究机构第7。中国科学院相关专利数量为196项，列第2；相关期刊论文数量为828篇。美国哈佛大学相关专利数量列第3，为192项；相关期刊论文数量为973篇（表1）。
表1全球基因编辑领域专利申请数量前20位的机构及其发表文章数量
通过机构的合作发文情况，可以看出美国哈佛大学是目前基因编辑研究的核心机构，跟全球很多的高校、研究所或企业有相关合作研究。
同时，法国Cellectis公司、韩国生物科技公司和美国Sangamo公司的合作发文对象相对较少，这可能是由于商业公司的主要力量在于专利技术的研发与转移转化。
中国科学院是中国基因编辑研究的主导力量，跟国内多个高校和研究院所及欧美等多个国家的研究机构有紧密的合作关系。
主要国家基因编辑产出情况
通过对发表文章的国家进行分析，一共有129个国家参与了基因编辑的相关研究。美国、中国、德国和日本，占据了全球发文数量的前4位。在“一带一路”沿线国家中，也有不少已经参与了基因编辑的相关研究；其中，印度、俄罗斯和以色列发表的文章数量位列“一带一路”沿线国家前3名。
从论文发表国家的合作情况来看，美国仍处于全球合作的中心——美国几乎跟所有的国家都有合作，而中国是与美国合作数量最多的国家。
国内主要机构基因编辑产出情况
国内基因编辑研究领域的主要机构以高校和科研院所为主；其中，中国科学院遗传与发育生物学研究所、中国科学院上海生命科学研究院、浙江大学、中国农业大学、北京大学和中山大学的专利数量最多（图1）。
图1基因编辑领域中国主要机构拥有专利情况
中国科学院是国内主要从事基因编辑研究的单位之一，拥有基因编辑专利较多的研究所有：中国科学院遗传与发育生物学研究所60项，中国科学院上海生命科学院56项。国内其他单位：中国农业科学院，专利96项，论文191篇；北京大学，专利35项，论文190篇；清华大学，专利24项，论文127篇。
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CRISPR基因编辑技术专利全球布局分析
通过对CRISPR技术的专利布局情况分析，可了解目前全球的技术竞争市场和先进技术的集中国家与地区及研究人员；通过对其专利年度申请趋势和申请人年度趋势的分析，可了解CRISPR技术的发展历程。
CRISPR相关专利全球布局分析
图2CRISPR技术专利受理数量排名前20的国家（地区）/组织
此外，世界知识产权组织（WO）和欧洲专利局（EP）的专利受理量也较多。
CRISPR相关专利申请人分析
在CRISPR相关专利的申请人中，美国的麻省理工学院、哈佛大学、博德研究所为主要申请人（图3），且多为共同申请，三者合作紧密度极高。
图3全球CRISPR技术相关专利申请量排名前20的专利申请人
中国科学院也具备较强的研究实力，申请量位列全球第4；其中，中国科学院的遗传与发育生物学研究所、上海生命科学研究院、北京基因组研究所、生物物理研究所、植物研究所、重庆绿色智能研究院、微生物研究所、武汉病毒研究所、武汉植物园、动物研究所均有申请CRISPR技术相关专利。不过，中国科学院的各研究单元多属于单兵作战，合作关系为弱相关。
CRISPR相关专利发明人分析
从4041项专利的发明人分析来看，美国麻省理工学院张锋的CRISPR相关专利申请量远高于其他发明人。美国的刘如谦（LiuDR）、ChurchGM、DonohouePD和DoudnaJA等研究者的专利申请量也位于前列，这表明美国已成为CRISPR技术的研究聚集地。
为通过重点国家专利的发明人分布探究研发团队实力，以及集中优势力量合作研发的潜力，分别对中国、美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、韩国和日本的CRISPR相关专利的发明人合作关系进行分析。
中国的CRISPR相关专利发明人出现频次较为平均，在CRISPR方向的研发团队呈散乱状态，研发团队界限不清晰，未出现领军型的核心研究者或研究团队，国内合作研发和国际合作研发均呈弱相关。
美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、韩国、澳大利亚、日本的CRISPR技术相关专利的发明人呈现的状态较为相似：均由多个研发团体构成，且研发团体边界清晰，易分辨；每个研发团体存在1—2位核心人物，研发团体内部围绕核心人物又构建了多个相互关联的小研发团队。这些国家（地区）/组织的研发团体之间构成交叉网络合作关系，合作关联性强。
世界知识产权组织和欧洲专利局符合全球性或区域性布局，拥有核心的强关联发明人，发明人合作关系呈现网状或集簇状，多个研发团体间构成复杂的合作网络。
CRISPR相关专利技术流向分析
中国是最大的专利受理国，其他国家在中国的专利布局量较大，中国是全球技术的输入国。中国受理的专利主要来自国内的申请人，中国的大部分技术并未“走出去”，集中在本土化保护，尚未形成有效的国际布局，未申请专利的区域，一旦出现侵权行为，则无法维权。
CRISPR技术相关专利的全球布局如图4：美国近12%的技术申请世界知识产权组织或欧洲专利局，进而达到多国保护目的；相反，中国近90%的技术均为本土化申请，少于10%的技术申请世界知识产权合作组织或欧洲专利局的专利，极少的技术申请了美国专利或澳大利亚专利。
图4各国（地区）/组织CRISPR技术相关专利布局
CRISPR相关专利技术构成分析
CRISPR相关专利技术应用领域主要集中于医学、农业和工业领域；其中，医学是最大的应用领域，其专利产出量约为工业和农业领域专利数量的总和。
美国的CRISPR相关专利近1/2应用于医学领域，在工业领域和农业上各占有1/4。
在中国，CRISPR相关专利技术应用领域主要为医学，应用专利高达中国相关专利总量的2/3，农业专利占比略大于1/6，工业领域专业占比不足1/6。
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CRISPR主要研究方向分析
通过分析可知，CRISPR主要的技术方向包括：
1.乳腺癌、肺癌治疗；
2.抗原受体T细胞表达，干细胞诱导；
3.蛋白载体，PCR（聚合酶链式反应），敲除结构；
4.双链DNA的选择；
5.植物位点，核酸内切酶，多核苷酸修饰；
6.互补修饰合成杂交核苷酸；
7.染色体序列表达；
8.修饰靶向核酸；
9.核苷酸序列；
10.靶向DNA的RNA定向转录；离体基因特异性。
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CRISPR相关专利技术点汇总
对4041项CRISPR专利按技术点粗标引，用CRISPR的技术步骤演进图呈现相关技术点（图5）。准确度（如脱靶、识别度低等）和适应性（如毒性、特异性和耐药性等）成为靶向基因治疗研究的关键问题。为此，研究者在探索不同的酶、不同的蛋白序列和精确的修复方式等，以及寻找新的替代方式。同时，开始研发体细胞基因组编辑，直接治疗遗传疾病。
图5CRISPR技术方向演进图
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CRISPR“行业大牛”张锋的研究主题分析
为了解CRISPR相关专利最多的发明人——美国麻省理工学院张锋的研究方向及专利保护情况，特对张锋的专利进行了初步标引，其标引点集中于脱靶、识别、修复和序列表达等。笔者团队还对标引的专利进行了数量的统计分析（图6）。针对CRISPR技术在脱靶、识别、运输、分选、修复、减少毒性及序列表达等方向均存在非常多的技术薄弱点，且技术之间具备较强的相关性，张锋团队专利技术并未集中于某一些点，且单个专利技术通常涉及多个技术点并跨越多个方向。
图6张锋的CRISPR相关专利的研究主题
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对策与建议
通过上述主要机构发文情况、全球专利概况、各国专利发明人的合作关系、技术流向分析、技术构成分析、主要创新主体现状等方面的数据和分析，提出4条对策与建议。
基因编辑是关乎生命科学未来发展的重要研究领域，应注重原始性技术的创新
利用基因编辑技术，可以实现对基因组DNA的精准修饰，从而加强基因功能的解析、了解生长发育机制、揭示生命的本质等。
1.在农业生产中，基因组编辑技术可以用来改良动植物品种。基因组编辑品种仅针对靶基因序列进行精准的改造，不再受制于外源基因随机整合带来的生物安全和伦理风险的制约，可为人类提供高产、优质、安全的食品。
2.在疾病防治和精准医疗方面，基因组编辑不仅可以建立各种动物模型了解致病机制，还可用于疾病治疗，解决艾滋病、血液病、癌症、神经性退行性疾病等其他多种遗传性疾病的基因治疗难题。
我国科学家在基因组编辑领域取得了一系列具有原创性的突破，仍存在着一些问题：
1.在技术方面仍需要不断升级和完善；
2.在基础研究方面，应加强DNA修复机制、精准基因定点替换与插入的研究，支持各种模式生物（特别是灵长类动物）的研究。
全面加速CRISPR基因组编辑技术的成熟和广泛应用，利用与表观遗传学、细胞图像学、合成生物学等多学科交叉来研发新的基因组编辑衍生技术。在改进现有技术的同时，重视对基因组编辑原始创新的投入，加速向源头创新转移，开发新工具、新技术，解决原创性技术匮乏、研发重点不够突出、国家专项经费支持缺乏、产业化方向不明确、相关的法律法规制订不完善等问题。
基因编辑技术的发展日新月异，必须加快我国基因编辑产品的产业化进程
建议现阶段：
1.可重点推进农作物基因组编辑育种的生产应用，从非粮食作物、工业原料作物做起，逐渐推进到主要粮食作物，带动农业生产的绿色转型；
2.加大临床疾病防治、精准医学新模式及药物治疗的应用步伐，谨慎推进人类胚胎等有争议方向的研究，稳步推进有中国特色的基因组编辑产业化之路；
3.选择自主研发为主，联合研发、专利运营与并购手段为辅的策略，从提高基因编辑技术的便利性、适用性和安全性出发，充分利用基因编辑技术进行二次创新，培育高价值的专利，进而活跃市场的比较竞争优势。
全球竞争异常激烈，研发中要特别注重高水平的国际合作
在注重原创性技术的创新，以及研发具有自主知识产权的基因组编辑新技术、新方法、新产品的基础上，应该加强互补性合作，把专利的渠道拓宽，把技能本身往前推——系统化、规模化，在速度和成本方面做一个改变，这可能对我们来说更具有价值。
合作关系展示了高水平科研合作的重要性和有效性。哈佛大学目前是基因编辑研究的核心机构，跟全球很多的高校、研究所或企业有相关合作研究。中国科学院是中国基因编辑研究的主导力量之一，建议研发中要特别注重合作；除了同国际领先的实验室合作外，更应该注重国内优势单位的强强联手；同时，要加强产学研结合，通过研究机构、高校与企业的合作，加速研究成果的转移转化。
从国家层面来说，应进一步增加专利全球布局的支持力度
技术竞争的实现在很大程度上已经演变为知识产权之争，知识产权制度正是发挥市场机制决定性作用，鼓励创新、激发创造、促进运用的关键性制度保障。
1.在专利布局方面，应合理利用优先权、分案申请及全球化布局。例如，使用《专利合作条约》（PCT）和《欧洲专利公约》的方式进入世界各国，抢占更多技术市场，为后续技术竞争做好准备。
3.定期搜集并整理外来专利的申请策略、保护范围和技术方向等，及时准确地掌握外来专利的知识产权战略；充分利用《中华人民共和国专利法》中规定的授权条款和无效条款，对外来专利进行防范，主动进行专利风险处置。
4.专利申请过程中的申请方式和公开方式，需要结合技术成果的先进性和市场竞争力来选择，合理的方式方法有助于推动知识产权的保护。
背景
最早关于基因编辑的专利出现于1989年。1997年专利（US781559），即“在基因组中对靶DNA序列进行修饰的培养细胞用于生产转基因动物或调控植物细胞，包括用正负选择载体转化细胞”，其最早优先权可以追溯到1989年（US397707）。随后10年，每年的相关专利申请量都少于10项；2003年开始，专利申请数量逐年增加。2012年DoudnaJennifer和EmmanuelleCharpentier将CRISPR/Cas9改造成为可高效实现精准修饰靶基因特定DNA序列的低成本工具。CRISPR/Cas9的问世标志着新一代的生物核心技术问世，并使得精准调控生命过程成为可能。基因组编辑的热潮席卷了整个生命科学研究领域，生命科学研究开启了基因组编辑时代。2012年以后，每年专利申请数量超过100项，2017年达到最高峰为2032项。
最早与基因编辑相关的文献，出现于1981年，为Routman撰写的关于大学和工业界对DNA重组所有权的争论。1990年Blum等撰写关于在Kinetoplastid线粒体中RNA分子介导的RNA编辑模型，这是第一次明确在文献中提出基因编辑的概念。基因编辑相关期刊文献出版趋势与专利申请趋势基本相似，并在2019年达到最高峰为4854篇。
