干细胞作为再生医学领域的佼佼者，具有广泛的应用潜力，可为那些难治性慢病患者提供新的治疗选择。除了干细胞本身外，近年干细胞外泌体也成为了“大爆款”，被认为是干细胞疗法更安全、用途更广泛、更经济实惠的无细胞替代方案。
一、何谓干细胞外泌体？
外泌体也称细胞外囊泡（EV），是一种膜结合囊泡，被包裹在单个外膜中，直径约为40~160nm（纳米），它们由各种细胞类型分泌，存在于血浆、唾液、羊水、支气管液、脑脊液等体液中，这些囊泡运输蛋白质和遗传物质，促进细胞通讯，可作为细胞间信使。
二、干细胞与外泌体那些不得不说的差异
1、直径更小
间充质干细胞（MSC）的直径约为30~60μm（1μm=1000nm），而间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exos）直径仅为30-150nm。显然，外泌体的直径更小，给药后可有效转移到特定组织，而不会在肺微血管中聚集，此外，还可通过过滤除菌。
2、储存更方便
外泌体足够稳定，可长期冷冻保存，冻干后还可在室温下保存。目前外泌体的长期保持方法主要包括三种，即低温保存、冻干、喷雾干燥。研究显示，对外泌体形态和含量影响最小的适宜温度为−80°C。此外，即使在室温下储存，使用冷冻保护剂进行冻干，也可使外泌体蛋白质和RNA活性保持约4周。
3、多种途径给药
外泌体可通过多种途径给药；如雾化或冻干的肺干细胞衍生的外泌体，可通过吸入给药，以治疗肺部疾病。
▼干细胞与外泌体的优劣对比
干细胞和外泌体治疗的市场前景一片大好。据统计，2023年全球外泌体市场规模为1.407亿美元，预计2024~2030年的复合年增长率将达到28.38%。
据全球市场报告统计，预计到2030年，全球干细胞市场规模或将达到316亿美元；而全球外泌体市场规模也将达到10.3亿美元。
四、干细胞外泌体的临床应用
（一）骨关节炎
骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，可影响全身多处关节，如膝关节、髋关节、腕关节、肘关节等，还可累及滑膜、韧带、肌肉等关节周围组织，造成关节疼痛、僵硬、活动受限、畸形等表现。
一项“应用BM-MSC-Exos（骨髓间充质干细胞衍生的外泌体）治疗骨关节炎”的临床研究，共纳入了32例关节炎患者，治疗6个月后，随访结果显示：“简要疼痛量表”显著改善了77%，“Oswestry残疾指数评分”更是显著改善了80%，其中上肢功能量表提高了51%，下肢功能量表提高了76%。综上，使用BM-MSC-Exos治疗骨关节炎是有效且安全的，或有望成为干细胞疗法的“平替”。
（二）脊髓损伤
创伤性脊髓损伤（SCI）主要由机械创伤引起的原发性损伤，以及以细胞凋亡、缺血、水肿、兴奋性毒性、炎症细胞浸润为特征的继发性损伤级联。研究显示，干细胞及其衍生的外泌体疗法，可对脊髓保护和再生产生有益影响。
研究显示，IGF-1（胰岛素样生长因子1）刺激的神经干细胞（NSC）衍生外泌体，可通过miR-219a-2-3p/YY1通路，抑制神经元细胞凋亡，同时促进创伤性脊髓损伤后的功能恢复。此外，分次静脉输注间充质干细胞衍生的外泌体，可以靶向M2巨噬细胞，并上调TGF-β，从而稳定微血管，并改善功能恢复。
（三）椎间盘退化
椎间盘（IVD）退化是下背部疼痛的主要原因，其分子过程包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基质（ECM）退化、衰老、自噬减少。
研究显示，椎间盘内注射骨髓MSC衍生的外泌体，可通过外泌体miR-21，抑制髓核细胞（NPC）凋亡，并减轻IVD退化。
（四）缺血性中风
缺血性中风的主要病理变化包括神经炎症、神经元功能障碍、神经化学损伤、兴奋毒性等。针对上述病理变化，几乎所有SC-exo（干细胞外泌体）亚型，都表现出对中风恢复的强大治疗作用。
1、SC-exo疗法可抑制神经元细胞死亡。研究发现，使用EPC（内皮祖细胞）衍生的外泌体，具有类似的抗凋亡作用。
2、SC-exo疗法可以保护中枢神经系统细胞。研究发现，星形胶质细胞在中风后，变成支持反应性星形胶质细胞。而使用NSC（神经干细胞）衍生的外泌体，可以保护星形胶质细胞。
3、SC-exo疗法可以改善中风后的神经发生。研究发现，使用miR-126修饰的EPC衍生的外泌体，可通过增强神经发生，缓解急性脑损伤，并促进中风后的功能恢复。
（五）慢性肾脏病
慢性肾脏病（CKD）是一种以肾脏结构、功能持续变化为特征的综合征，最终病理变化为肾纤维化。
一项“应用脐带血间充质干细胞衍生的外泌体（UCB-MSC-Exos），治疗慢性肾脏病”的临床研究，共入组40位III/IV期慢性肾脏病患者，年龄范围为26~44岁，将其分为对照组（20例，仅静脉输注生理盐水）、外泌体组（20例，给予UCB-MSC-Exos）。
经过为期1年的随访，结果显示。外泌体组患者的血浆TNF-α水平显著下降，血清肌酐水平、肾小球滤过率（eGFR）、血尿素及尿白蛋白肌酐比（UACR）明显改善，这可能与循环抗炎细胞因子增加、促炎细胞因子下降有关。
（六）卵巢早衰
卵巢早衰（POF）是指女性在40岁前，出现的卵巢功能丧失，可能与感染、自身免疫性疾病、代谢疾病、医源性手术等因素有关。
研究显示，脐带间充质干细胞衍生的外泌体，可降低黄体生成素、促卵泡激素的水平、恢复卵巢卵泡数量、恢复卵巢功能相关的激素水平（如雌二醇E2），有助于改善卵巢早衰。除了外泌体外，干细胞在治疗卵巢早衰方面已展现出不俗的表现。
（七）皮肤光老化
皮肤是一个复杂的器官，在维持免疫调节、生理平衡、吸收和代谢、体温调节以及抵御环境物质的侵害方面，发挥着至关重要的作用。
目前研究显示，外泌体有助于改善皮肤光老化，配合水凝胶、微针滚轮等，可增强间充质干细胞衍生的外泌体，对光老化的治疗效果，有望为对抗皮肤衰老提供新的治疗策略。干细胞外泌体抗皮肤光老化的主要机制如下：
1、外泌体对成纤维细胞的影响
成纤维细胞是真皮的主要细胞成分，负责产生胶原蛋白、其他ECM成分（如弹性蛋白、胶原蛋白等）。成纤维细胞功能受损及ECM变化，与外部因素引起的皮肤老化密切相关。
2、外泌体对黑色素的影响
皮肤表皮黑色素单元由黑色素细胞、周围的角质形成细胞形成。长期暴露于紫外线下，会刺激生长因子、激素的分泌，从而导致黑色素细胞中黑色素合成增加。
研究发现，角质形成细胞衍生的外泌体的功能受光类型影响，并受UVB调节。角质形成细胞通过携带miRNA外泌体，与黑色素细胞进行通讯，从而调节色素沉着。
3、外泌体对ROS（活性氧）的影响
紫外线辐射会诱导活性氧（ROS，是细胞代谢的副产物）的产生，破坏皮肤中氧化和抗氧化系统之间的平衡，削弱皮肤去除ROS的能力。高浓度的ROS会导致DNA、蛋白质和脂质的氧化应激损伤，并与晒伤、衰老等密切相关。
4、外泌体对基质金属蛋白酶（MMP）的影响
基质金属蛋白酶（MMP）是存在于生物体内的肽链酶，可在活性位点结合金属离子。在人体皮肤中，紫外线照射会显著提高某些MMP（如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9）的表达，从而促进胶原蛋白和弹性蛋白的降解。因此，积极控制MMP活性，也是防治光老化的一种有效方法。
研究显示，诱导多能干细胞衍生的外泌体（iPSC-Exos），可抑制UVB诱导的MMP-1、MMP-3的上调，同时降低Ⅰ型胶原蛋白mRNA的表达，最终也有助于对抗光老化。
▼外泌体临床研究汇总
五、小编寄语
六、参考资料
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