治疗后微小残留病灶（MRD）阳性预示着多发性骨髓瘤（MM）患者预后不良。MRD状态是患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的重要预测因子。大多数研究在自体造血干细胞移植（ASCT）后大约3个月评估MRD状态，但使用MRD作为替代终点一直存在争议。MyelomaXI试验招募2568名符合移植条件的患者，是迄今为止在MM患者中进行的最大研究之一，旨在评估MRD状态对MyelomaXI试验中接受来那度胺维持治疗或观察患者的PFS和OS的影响，及其与分子异常相互作用的影响。
研究方法
MyelomaXI试验是一项针对新诊断MM患者的III期、开放标签、平行分组、多臂、适应性设计试验。纳入了1248名患者，在进行ASCT治疗3个月后，将至少达到最低反应的患者随机分配至来那度胺维持治疗组或观察组。于ASCT后3个月（ASCT+3）和维持治疗随机分组后6个月（ASCT+9）收集其骨髓样本，通过流式细胞术检测MRD状态。分子学不良定义为Gain（1q）、del（17p）、t（4；14）、t（14；16）或t（14；20），存在一种异常定义为高风险，存在一种以上异常定义为超高风险。
研究结果
在该研究中，1248名符合移植条件的患者在ASCT后3个月后被随机分配至来那度胺治疗组（n=730）或观察组（n=518）。
1.ASCT+3时MRD状态对患者的影响
中位随访时间为32.9个月，ASCT+3时MRD阴性患者中位PFS明显长于MRD阳性患者（44vs24个月；HR=0.47；95%CI：0.37-0.58；）。两组中位OS均未达到，MRD阳性患者3年OS率为78.7%（95%CI：72.9-84.4），MRD阴性患者为86.5%（95%CI：82.2-90.7），有统计学意义（P=0.0046）。
无论MRD状态如何，与观察组相比，来那度胺维持治疗组患者PFS和OS显著改善。对于ASCT+3时MRD阴性的患者，观察组的中位PFS为36个月，3年OS率为83.4%；来那度胺治疗组中位PFS为56个月（P=0.0042），3年OS率为88.9%。对于ASCT+3时MRD阳性的患者，观察组中位PFS为18个月，3年OS率为75.4%；来那度胺治疗组中位PFS为33个月（），3年OS率81.4%。在完全缓解或接近完全缓解的患者中，ASCT+3时的PFS和OS数据相似。
2.ASCT+9时MRD状态对患者的影响
ASCT+9时MRD阴性患者的中位PFS明显长于MRD阳性患者（50vs13个月；HR=0.20；95%CI：0.13-0.31；），在分析时，两组中位OS均未达到，MRD阳性患者的3年OS率为69.5%（95%CI：55.0-84.0），MRD阴性患者为86.9%（95%CI：78.0-95.7），存在统计学差异（P=0.0077）。
无论MRD状态如何，与观察组相比，来那度胺维持治疗组PFS和OS显著改善。ASCT+9时MRD阴性的患者，观察组中位PFS为31个月，3年OS率为75.4%，来那度胺治疗组尚未观察到中位PFS（P=0.0025），3年OS率为94.5%。对于ASCT+9时MRD阳性的患者，观察组中位PFS为9个月，3年OS率为58%，来那度胺治疗组为47个月（P=0.0008），3年OS率为83.1%。在完全缓解或接近完全缓解的患者中，ASCT+9时的PFS和OS数据相似。
3.持续MRD阴性或转为阴性的影响
245名患者可获得ASCT+3和ASCT+9时的MRD数据。在ASCT+3时，75名（30.6%）患者为MRD阳性，170名（69.4%）患者为MRD阴性。在ASCT+3和ASCT+9均为MRD阴性的患者结局最好，而在两个时间点均为MRD阳性的患者结局最差（）。持续MRD阴性的患者，3年PFS率为63.5%，3年OS率为81.5%。有19名患者在ASCT+3时为MRD阳性，但在ASCT+9时转变为MRD阴性，在所有诱导治疗亚组以及标准风险和高危分子亚组中均观察到上述转变。在ASCT+3时MRD阳性，且分配到来那度胺维持治疗的患者中，14人在ASCT+9时达到MRD阴性（14/46，30.4%）。相比之下，观察组5名患者在ASCT+9时达到MRD阴性（5/29，17.2%）。ASCT+3时MRD阳性，ASCT+9时MRD转为阴性的患者与在两个时间点均为MRD阴性的患者PFS相似。ASCT+3时MRD阴性，ASCT+9时MRD转为阳性的患者与在两个时间点均为MRD阳性的患者PFS也相似。OS也表现出类似趋势，但要指出的是，该数据仍不成熟。
4.ASCT+3和ASCT+9时分子风险亚组对MRD状态的影响
在ASCT+3时，MRD阴性的标准风险和高危或超高风险患者的PFS较MRD阳性患者更长。与MRD阴性标准风险患者相比，具有一个或多个高风险病变的MRD阴性患者中位PFS更短（33vs63个月；HR=2.57；95%CI：1.55-4.26；P=0.0002），表明实现MRD阴性无法克服高风险所导致的PFS不佳。与MRD阴性标准风险患者相比，MRD阴性高风险及超高风险患者的OS也较短（中位OS：未达到vs45个月；HR=3.25；95%CI：1.37-7.75；P=0.0078）。在ASCT+9时也得到了类似结果。
5.ASCT+3和ASCT+9时MRD状态对预后影响的多变量分析
ASCT+3时的多变量分析表明，MRD状态、是否来那度胺维持治疗、分子风险对PFS和OS均具有预测意义。在ASCT+9时，上述变量对PFS依然具有预后意义，是否来那度胺维持治疗和分子风险对OS存在影响。
研究结论
ASCT+3和ASCT+9时的MRD状态可预测多发性骨髓瘤患者的PFS和OS。ASCT+3时MRD阴性与发生PFS事件的风险降低53%（HR=0.47）和死亡风险降低41%（HR=0.59）相关，在ASCT+9时达到MRD阴性状态与PFS事件风险降低80%（HR=0.20）和死亡风险降低67%（HR=0.33）相关。约四分之一的ASCT+3时MRD阳性患者在ASCT+9转变为MRD阴性，且这种转变改善了患者的PFS，在ASCT+9时实现MRD阴性可被视为关键治疗目标。在接受来那度胺治疗的患者中，有30.4%从MRD阳性转换为MRD阴性，但接受观察的患者仅有17.2%发生转变。即使在MRD阳性的患者中，来那度胺维持治疗也有明显益处，这可能是由于与观察组患者相比，残留病灶水平显著降低。在开始维持治疗前MRD阴性的患者中，维持期间MRD转阳与不良结局相关。无论MRD状态如何，与观察组相比，来那度胺维持治疗与PFS改善相关。
审校：Quinta
排版：Quinta
执行：siqili
